Определение полиморфизмов гена DPYD

Химиотерапевтический препарат 5-фторурацил (5-ФУ) является антиметаболитом из класса фторпиримидинов. Капецитабин является пероральным производным фторпиримидина карбамата. Капецитабин превращается в 5-ФУ посредством 3-этапной активации. Первые два этапа происходят в печени, а последний этап осуществляется ферментом тимидинфосфорилазой, которая сверхэкспрессируется в опухолевых клетках по сравнению с нормальной тканью. 5-ФУ и капецитабин используются в лечении различных злокачественных новообразований, таких как рак толстой кишки, рак желудка, рак пищевода, рак молочной железы, рак поджелудочной железы.

DPYD (дигидропиримидиндегидрогеназа (Dihydropyrimidine dehydrogenase)) представляет собой фермент присутствующий в печени, слизистой оболочке кишечника и различных других тканях, который катаболизирует 5-ФУ до 5,6-дигидро-5-фторурацил. Изменчивость активности фермента связана с генетическими полиморфизмами (SNP, single nucleotide polymorphisms) гена DPYD. Наследственный дефицит DPYD приводит к значительному повышению чувствительности и токсичности 5-ФУ. Дефицитом DPYD можно объяснить около 30% тяжелых токсических реакций (3-4 степени по ВОЗ), особенно диарею, мукозит, ладонно-подошвенный синдром, миелосупрессию с глубокой нейтропенией, а также нейротоксичность. Смертность от тяжелых токсических реакций может составлять 0,2-1%. В настоящее время идентифицировано более 200 вариантов DPYD, из них 4 варианта имеют наибольшее число исследований, подтверждающих связь с токсичностью 5-FU: DPYD*2A, HapB3, p.D949V, DPYD*13. Ряд исследований показал снижение токсичности при редукции доз 5-ФУ на основе генотипа DPYD. 30 апреля 2020 г. Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency, EMA) рекомендовало тестирование на недостаток/отсутствие фермента DPYD всем пациентам перед началом лечения рака фторурацилом, назначаемым болюсно или в виде длительной инфузии, а также перед лечением капецитабином и тегафуром. В зависимости от SNP или их сочетания в гомозиготном или компаунд гетерозиготном состоянии руководство консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) выделяет нормальный, промежуточный и плохой метаболизатор DPYD. Активность фермента выражается в баллах от 0.0 до 2.0. На основании проспективного исследования CPIC рекомендует снижать дозу фторпиримидинов на 50% у гетерозиготных носителей вариантов или избегать схем на основе фторурацила у гомозиготных или компаунд гетерозиготных носителей.

Анализ включает в себя следующие полиморфизмы:

• DPYD*2A (c.1905 + 1G>A; IVS14 + 1G>A; rs3918290).
• DPYD*13A (c.1679T>G; p.Ile560Ser, rs558860626)
• DPYD*9B (c.2846A>T; p.D949V)
• HapB3 (NM_000110.3 c.1129-5923C>G)